Nació en 155 como esclavo en el seno de una familia de origen griego. Tras su liberación, alrededor del año 190 llega a convertirse en el secretario del Papa Ceferino y administrador del cementerio de la Via Appia (las llamadas hoy catacumbas de San Calixto). Calixto será el siguiente Papa, siendo el primer papa después de san Pedro en que figura como mártir en el Martirologio romano más antiguo que se conoce. Su tumba en la Vía Aurelia, descubierta en 1960 y aparentemente construida bajo el pontificado de Julio I, contiene referencias a su martirio, el cual consistió en ser bastoneado a muerte, para luego ser arrojado a un pozo en un lugar en el que hoy se alza la iglesia de S. María en Trastevere.