Nació en Atenas y, siendo diácono, sucedió al Papa San Esteban en 257. Cuando fue elegido, llevó paz a las iglesias de Roma y de Cartago. Tuvo una reconciliación con San Cipriano, pero no hubo tiempo para profundizar un diálogo, pues se debió enfrentar a una nueva emergencia: Valeriano desató una segunda persecución contra los cristianos. A fines del mes de agosto de 258, San Cipriano escribía: «Valeriano, en un escrito al Senado, ha dado la orden de que los obispos, sacerdotes y diáconos sean ejecutados inmediatamente. Sabed que Sixto ha muerto en un cementerio el 6 de agosto, y con él cuatro diáconos». La noticia era exacta, el Papa Sixto II había sido apresado y decapitado junto con los diáconos.